ВЛИЯНИЕ ДОБАВОК ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ РАЗНЫХ ФОРМ МЕТОТРЕКСАТА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Цель работы: оценить влияние добавок фолиевой кислоты (ФК) на эффективность и переносимость таблетированной и инъекционной формы метотрексата (МТ) у больных ревматоидным артритом (РА).
Материалы и методы: ретроспективно проанализированы истории болезни 170 пациентов с достоверным диагнозом РА. Возраст пациентов составил 53,7±10,9 лет. Все пациенты получали терапию МТ сроком от 6 до 144 месяцев (87,4±6,9) в дозе от 7,5 до 20 мг/неделю (14±3,8). Больные разделены на две группы: получавших и не получавших стандартные добавки ФК в дозе 5 мг/нед. Оценивалась эффективность и переносимость разных форм МТ в зависимости от назначений с ФК. Эффективность терапии проводили по динамике индекса DAS28. Переносимость определяли по частоте нежелательных явлений (НЯ): стоматит, цитопения, диспепсия, повышение уровня трансаминаз.
Результаты: Во-первых, установлено статистически значимое преобладание эффективности МТ без добавок ФК: р=0,02 и OR=0,46; 95%CI 0,23 – 0,91, а именно его инъекционной формы: p< 0,001, OR=16,3; 95%CI 5,08 – 51,3. Во-вторых, синтетическая ФК может увеличивать частоту побочных эффектов: р=0,004, OR=2,52; 95%CI 1,35 – 4,95. Применение подкожной формы МТ без добавок ФК не сопровождается увеличением частоты нежелательных реакций по сравнению с таблетированной формой: p< 0,001, OR=25; 95%CI 7,7 – 80,7 и по сравнению с пациентами, которые получали инъекции МТ с ФК: p=0,002, OR=0,2; 95%CI 0,1 – 0,6. Дополнительный прием ФК не влияет на коррекцию побочных эффектов при применении инъекций МТ и в части случаев способен их нивелировать при использовании таблетированной формы.
Заключение: Результаты наблюдения свидетельствуют, что подкожная форма МТ обладает большим терапевтическим эффектом в сравнении с таблетированной. Максимальный лечебный потенциал возможно достичь при инъекционной форме МТ без добавления ФК. Целесообразность рутинного применения ФК при терапии МТ РА вызывает вопросы. Синтетическая ФК может как увеличивать частоту нежелательных явлений перорального МТ, так и нивелировать их. Возможно, разнонаправленность эффектов связана с уровнем фолатов в организме. Развитие побочных эффектов в части случаев корректируется добавками синтетической ФК.

1. Насонов, Е.Л. Ревматология. Клинические рекомендации / Москва: ГЭОТАРМедиа, 2020. – 448 с.

2. Smolen, JS. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update JS Smolen, RBM Landewé, JWJ Bijlsma [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2020. T. 79. C. 685–689.

3. Fraenkel, L. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis L. Fraenkel, JM. Bathon, BR. England [et al.] // Arthritis and Rheumatism. – 2021. Т. 73, №7. С. 1108–1123.

4. Parker, S. Folate for therapy S. Parker, P. Hanrahan, C. Barrett // Australian Prescriber. – 2013. Т. 36. С. 52–55.

5. Kim, Y. Folate and cancer: a tale of Dr. Jekyll and Mr. Hyde? Y. Kim // The American Journal of Clinical Nutrition. – 2018. Т. 107, №2. С. 139–142.

6. Oliai Araghi, S. Folic Acid and Vitamin B12 Supplementation and the Risk of Cancer: Long-term Follow-up of the B Vitamins for the Prevention of Osteoporotic Fractures (BPROOF) Trial. S. Oliai Araghi, JC. Kiefte-de Jong, SC. van Dijk [et al.] // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. – 2019. Т. 28, №2. С. 275–282.

7. Mikkelsen, TS. PharmGKB summary: methotrexate pathway. TS. Mikkelsen, CF. Thorn, JJ. Yang [et al.] // Pharmacogenetics and Genomics. – 2011. Т. 21, № 10. С. 679–686.

8. Schmidt, C. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Chemotherapy in Children: The Most Used Drugs. C. Schmidt // Pediatric Oncologic Pharmacy. – 2019. С .41–65.

9. Cronstein, BN. Molecular therapeutics. Methotrexate and its mechanism of action. BN. Cronstein // Arthritis and Rheumatis. – 1996. Т. 39, №12. С.1951–1960.

10. Cronstein, BN. Low-Dose Methotrexate: a mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis BN. Cronstein // Pharmacological reviews. – 2005. Т. 57, № 2. С. 163–172.

11. Cronstein, BN. Methotrexate and its mechanisms of action in inflammatory arthritis. BN. Cronstein, TM. Aune // Nature Reviews Rheumatology. – 2020. Т. 16, № 3. С. 145-154.

12. Braun, J. MC-MTX.6/RH Study Group. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. J. Braun, P. Kästner, P. Flaxenberg [et al.] // Arthritis and Rheumatism. – 2008. Т. 58, №1. С. 73–81.

13. Pichlmeier, U. Subcutaneous administration of methotrexate with a prefilled autoinjector pen results in a higher relative bioavailability compared with oral administration of methotrexate. U. Pichlmeier, KU. Heuer // Clinical and Experimental Rheumatology. – 2014. Т. 32, № 4. С. 563-571.

14. Насонов, Е.Л. Ревматология: национальное руководство / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, Р.М. Балабанова. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 720 с.

15. Inoue, K. Molecular basis for pharmacokinetics and pharmacodynamics of methotrexate in rheumatoid arthritis therapy. K. Inoue, H. Yuasa // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. – 2014. Т. 29, № 1. С. 9–12.

16. National Center for Biotechnology Information (2021). PubChem Compound Summary for CID 135398658, Folic acid. Retrieved November 23, 2021 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Folic-acid.

17. Morgan, SL. Methotrexate in rheumatoid arthritis: folate supplementation should always be given. SL. Morgan, JE. Baggott, GS. Alarcón // BioDrugs. – 1997. Т. 8, № 3. С. 164–175.

18. Метотрексат (Methotrexate) инструкция по применению https://www.vidal.ru/drugs/methotrexate

19. Tishler, M. The effects of leucovorin (folinic acid) on methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. M. Tishler, D. Caspi, B. Fishel, M. Yaron // Arthritis and Rheumatism. – 1988. Т. 31, № 7. С. 906–908.

20. Van Ede, AE. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled study. AE. Van Ede, RF. Laan, MJ. Rood [et al.] // Arthritis and Rheumatism. – 2001. Т. 44, № 7. С. 1515-1524.

21. Chan, ES. Methotrexate--how does it really work? ES. Chan, BN. Cronstein // Nature Reviews Rheumatology. – 2010. Т. 6, № 3. С. 175–178.

22. Khanna, D. Reduction of the efficacy of methotrexate by the use of folic acid: post hoc analysis from two randomized controlled studies. D. Khanna, GS. Park, HE. Paulus [et al.] // Arthritis and Rheumatism. – 2005. Т. 52, № 10, С. 3030–3038.

23. Bressolle, F. Folic acid alters methotrexate availability in patients with rheumatoid arthritis. F. Bressolle, JM. Kinowski, J. Morel [et al.] // Rheumatology. – 2000. Т. 27, № 9, 2110-2114.

24. Liu, L. Folate Supplementation for methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review. L. Liu, S. Liu, C. Wang [et al.] // Journal of Clinical Rheumatology. – 2019. Т. 25, № 5. С. 197–202.

25. Arabelovic, S. Preliminary evidence shows that folic acid fortification of the food supply is associated with higher methotrexate dosing in patients with rheumatoid arthritis. S. Arabelovic, G. Sam, GE. Dallal [et al.] // The Journal of the American College of Nutrition. – 2007. Т. 26, № 5. С. 453–455.

26. Griffith, SM. Do patients with rheumatoid arthritis established on methotrexate and folic acid 5 mg daily need to continue folic acid supplements long term? SM. Griffith, J.Fisher, S. Clarke [et al.] // Rheumatology. – 2000. Т. 39, № 10, С. 1102–1109.

27. Pincus, T. Folic and folinic acid supplementation reduces methotrexate gastrointestinal side effects in rheumatoid arthritis. T. Pincus // Clinical and Experimental Rheumatology. – 1998. Т. 16, № 6. С. 667–668.

28. Whittle, SL. Folate supplementation and methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: review. SL. Whittle, RA. Hughes // Rheumatology. – 2004. Т. 43, № 3. С. 267–271.

29. Shea, B. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. B. Shea, MV. Swinden, ET. Ghogomu [et al.] // Rheumatology. – 2014. Т. 41, № 6. P. 1049–1060.

30. Sasaki, K. Usefulness of daily folic acid supplementation during methotrexate treatment of Japanese patients with rheumatoid arthritis. K. Sasaki, T. Tsuji, Y. Kimoto [et al.] // Modern Rheumatology. – 2021. Т. 31, № 1. С. 108–113.

31. Manna, R. Folic acid supplementation during methotrexate treatment: nonsense? R. Manna, E. Verrecchia, M. Diaco [et al.] // Rheumatology. – 2005. Т. 44, № 4. С.563–564.

32. Yazici, Y. Parenteral methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Y. Yazici, Y. Bata // Bull Hosp Joint Dis. – 2013. Т. 71, № 1. С. 46-48.

33. Borman, P. LETTER TO THE EDITOR subcutaneous (SC) methotrexate (MTX) is better and well-tolerable than oral MTX in rheumatoid arthritis patients, switched from oral to SC administration due to gastrointestinal side effects. P. Borman, G. Demir, F. Kaygısız [et al.] // The Open Rheumatology Journal. – 2014. Т. 8. С. 9–18.

34. Bianchi, G. Methotrexate and rheumatoid arthritis: current evidence regarding subcutaneous versus oral routes of administration. G. Bianchi, R. Caporali, M. Todoerti, P. Mattana // Advanced Therapeutics. – 2016. Т. 33, №3. С.369 – 378.

35. Li, C. Safety and tolerability of subcutaneous methotrexate in routine clinical practice. C. Li, K. Baker, T. Jones [et al.] // Arthritis Care and Research. – 2021. Т. 73, № 9. С. 1306 – 1311.