Клинико-лабораторные маркеры эффективности метотрексата при ревматоидном артрите

Введение. В последние годы ведется активный поиск клинико-лабораторных маркеров (фенотипов ревматоидного артрита (РА), способных на этапе инициации терапии метотрексатом (МТ) спрогнозировать его эффективность, позволяя врачам практического звена определиться с тактикой выбора стартового препарата. Цель исследования: установить клинико-лабораторные предикторы разного ответа на метотрексат у больных ревматоидным артритом. Материалы и методы. Исследуемую группу составили 294 пациента с достоверным диагнозом РА. В качестве базисного препарата первой линии все больные получали МТ в дозе от 10 до 25 мг в неделю. Через 6 месяцев, по динамике индекса DAS28 (Disease Activity Score), проведена оценка эффективности лечения и выделены группы «ответчиков» и «неответчиков». Далее выполнена обработка следующих клинико-лабораторных данных: пол, индекс массы тела (ИМТ), статус курения, иммунологические показатели (РФ – ревматоидный фактор, АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду), возраст дебюта болезни, активность по индексу DAS28, нарушение жизнедеятельности по опроснику HAQ (Health Assessment Questionnaire), системные проявления и нежелательные явления. Оценка взаимосвязи ответа на МТ с клинико-лабораторными маркерами проводилась с использованием двух методов статистической обработки данных: нелинейного анализа главных компонент (Nonlinear Principal Component Analysis (NLPCA) и сравнения групп с использованием критерия χ2 Пирсона. Результаты. Методом NLPCA выделена 1-ая главная компонента, объясняющая сильную связь терапевтического эффекта МТ с исходными значениями DAS28 и HAQ (нагрузка у всех трех компонентов была более 0,7), т.е. пациенты с высокими индексами DAS и HAQ могут хуже отвечать на лечение. Метод сравнения групп с использованием критерия χ2 Пирсона позволил подтвердить вышеуказанный вывод: у неответчиков в дебюте заболевания DAS28 достоверно был более 5,1, а HAQ в диапазоне 2,1-3,0 (p0,05, 95%CI включает 1. Выводы. Неэффективность МТ достоверно ассоциирована с ранним дебютом РА (до 40 лет), высокой воспалительной активностью болезни, значительным нарушением жизнедеятельности и избыточной массой тела вне зависимости от пола и иммунологических маркеров (РФ и АЦЦП). Курение и системные проявления также оказывают негативное влияние на терапию на уровне вероятности. Развитие любых побочных эффектов в ходе лечения служит сильным предиктором неэффективности МТ. Начало болезни в среднем возрасте (40-60 лет), умеренная и низкая активность по DAS28, незначительные функциональные нарушения – клинические маркеры эффективности МТ. 

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа . - 2008. - С. 290-331

2. Насонов Е. Л., Олюнин Ю. А., Лила А. М. Ревматоидный артрит: проблемы ремиссии и резистентности к терапии // Научно-практическая ревматология. – 2018. – Т. 56. – №. 3. – С. 263-271.

3. Romão V. C., Canhão H., Fonseca J. E. Old drugs, old problems: where do we stand in prediction of rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and other synthetic DMARDs? //BMC medicine. – 2013. – Т. 11. – С. 1-24.

4. Kavanaugh A, van Vollenhoven RF, Wolfe BA, Florentinus S, Chen S, Suboticki JL, et al. Predictors of Inadequate Response and Rapid Radiographic Progression in Patients with Early Rheumatoid Arthritis Receiving Methotrexate: a Post Hoc Analysis of 2 Randomized, Controlled Trials of Adalimumab (abstract]. // Arthritis Rheumatol. - 2016/ - T. 68 (suppl 10). – С. 822 - 823

5. Saevarsdottir S, Wallin H, Seddighzadeh M, Ernestam S, Geborek P, Peterson IF, et al. SWEFOT Trial Investigators Group. Predictors of response to methotrexate in early DMARD naive rheumatoid arthritis: results from the initial open-label phase of the SWEFOT trial. //Annals of the rheumatic diseases. – 2011. – Т. 70. – №. 3. – С. 469-475.

6. Benbouazza K, Rkain H, Benchekroun B, Amine B, Bzami F, Benbrahim L, et al. Remission in early rheumatoid arthritis treated with conventional DMARDs. Results of a two-year follow-up study of El Ayachi Moroccan cohort.// Joint Bone Spine. – 2012. – Т. 79. – №. 1. – С. 43-46.

7. Wessels JA, van der Kooi SM, le Cessie S, Kievit W, Barerra P, Allaart CF, et al. Pharmacogenetics Collaborative Research Group. A clinical pharmacogenetic model to predict the efficacy of methotrexate monotherapy in recent-onset rheumatoid arthritis. // Arthritis & Rheumatism. – 2007. – Т. 56. – №. 6. – С. 1765-1775.

8. Floris A, Perra D, Cangemi I, Congia M, Chessa E, Angioni MM, et al. Current smoking predicts inadequate response to methotrexate monotherapy in rheumatoid arthritis patients naïve to DMARDs: Results from a retrospective cohort study. Medicine. – 2021. – Т. 100. – №. 17. – С. e25481.

9. Vittecoq O, Richard L, Banse C, Lequerré T. The impact of smoking on rheumatoid arthritis outcomes. //Joint bone spine. – 2018. – Т. 85. – №. 2. – С. 135-138.

10. Roodenrijs NMT, van der Goes MC, Welsing PMJ, Tekstra J, van Laar JM, Lafeber FPJG, et al. Is prediction of clinical response to methotrexate in individual rheumatoid arthritis patients possible? A systematic literature review. //Joint Bone Spine. – 2020. – Т. 87. – №. 1. – С. 13-23.

11. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ. et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative.//Arthritis & rheumatism. – 2010. – Т. 62. – №. 9. – С. 2569-2581.

12. Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. //Clinical and experimental rheumatology. – 2005. – Т. 23. – №. 5. – С. S93.

13. Van der Kooij A.J., Meulman J.J. Categorical Principal Components Analysis. In: Meulman JJ, Heiser WJ, editors. SPPS Categories 10.0. Chicago: SPSS Inc., 1999; С .1–9, 103–126, 221–237

14. Фомина Е.Е. Факторный анализ и категориальный метод главных компонент: сравнительный анализ и практическое применение для обработки результатов анкетирования. //Гуманитарный вестник. – 2017. – №. 10 (60). – С. 3 - 10.

15. Gifi А. Nonlinear Multivariate Analysis. New York: John Wiley & Sons, 1990. – Т8. – 214 с.

16. Michailidis G, de Leeuw J. The Gifi System of Descriptive Multivariate Analysis // Statistical Science. – 1998. – С. 307-336.

17. Manisera M., van der Kooij AJ., Dusseldorp E. Identifying the Component Structure of Satisfaction Scales by Nonlinear Principal Components Analysis. //Quality technology & quantitative management. – 2010. – Т. 7. – №. 2. – С. 97-115.

18. Нохрин Д.Ю. Лабораторный практикум по биостатистике. Челябинск: ЧелГУ. - 2018. – 100 с.

19. Duquesne J. et al. Machine learning identifies a profile of inadequate responder to methotrexate in rheumatoid arthritis // Rheumatology. – 2023. – Т. 62. – №. 7. – С. 2402-2409.

20. Duong SQ, Crowson CS, Athreya A, Atkinson EJ, Davis JM, Warrington KJ, et al. Clinical predictors of response to methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a machine learning approach using clinical trial data. //Arthritis Research & Therapy. – 2022. – Т. 24. – №. 1. – С. 162.

21. Hider SL, Silman AJ, Thomson W, Lunt M, Bunn D, Symmons DP. Can clinical factors at presentation be used to predict outcome of treatment with methotrexate in patients with early inflammatory polyarthritis? //Annals of the rheumatic diseases. – 2009. – Т. 68. – №. 1. – С. 57-62.

22. Teitsma XM, Jacobs JWG, Welsing PMJ, de Jong PHP, Hazes JMW, Weel AEAM, et al. Inadequate response to treat-to-target methotrexate therapy in patients with new-onset rheumatoid arthritis: development and validation of clinical predictors. //Annals of the Rheumatic Diseases. – 2018. – Т. 77. – №. 9. – С. 1261-1267.

23. McCulley CB, Barton JL, Cannon GW, Sauer BC, Teng CC, George MD, et al. Body mass index and persistence of conventional DMARDs and TNF inhibitors in rheumatoid arthritis. //Clinical and experimental rheumatology. – 2019. – Т. 37. – №. 3. – С. 422.

24. Dey M, Zhao SS, Moots RJ, Bergstra SA, Landewe RB, Goodson NJ. The association between increased body mass index and response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug treatment in rheumatoid arthritis: results from the METEOR database. //Rheumatology. – 2022. – Т. 61. – №. 2. – С. 713-722.

25. Siddiqui A, Totonchian A, Jabar Ali JB, Ahmad I, Kumar J, Shiwlani S, et al. Risk Factors associated with non-respondence to methotrexate in rheumatoid arthritis patients. /Cureus. – 2021. – Т. 13. – №. 9. – С. 18112.

26. Ma MH, Ibrahim F, Walker D, Hassell A, Choy EH, Kiely PD, et al. Remission in early rheumatoid arthritis: predicting treatment response. //The Journal of rheumatology. – 2012. – Т. 39. – №. 3. – С. 470-475.